La rue de Bayard correspond à un ancien chemin rural, antérieur au 16^e siècle. Avant le creusement du canal, il se poursuivait par le chemin de Périole. Il fait alors partie du capitoulat de Saint-Sernin hors les murs.
Les matrices du cadastre de 1680 portent la mention de nombreux puits à roues (des norias), mentions que l'on retrouve dans le cadastre napoléonien (1830), confirmant la vocation agricole de ce faubourg de la ville, jusqu'au début du 19^e siècle.

Le creusement du canal du Midi (1666-1681)

La mise en service du canal du Midi en 1681 entraîne l'implantation d'activités industrielles et artisanales à proximité, de la fin du 17^e siècle au milieu du 20^e siècle. Un moulin est installé sur l'écluse Bayard dès la mise en eau du canal. D'autre part, des entrepôts (« magasin à tabac ») sont visibles sur les plans du 18^e siècle.
Depuis le 18^e siècle, cette voie porte le nom de chemin, puis rue de Bayard. Ce nom provient de la famille Bayard, propriétaire d'une grande parcelle allant aujourd'hui de la rue Matabiau à la rue de Bayard et de la rue de l'Orient au canal. François Bayard, écuyer, propriétaire en 1680, appartient certainement à la famille de Michel Bayard, riche marchand, capitoul en 1608, possédant le château de la Cépière. En 1680, cette parcelle se compose de trois maisons, jardin, puits à roue, vignes et terres, le tout composant une métairie apportant des revenus au sieur Bayard.

Le moulin Bayard

La forte dénivellation de l'écluse double permettait l'installation d'un moulin, à l'instar de l'écluse des Minimes. Construit en même temps que l'écluse, il est affermé pour la première fois en 1674 au meunier Pierre Arquier. Le moulin est détruit en 1909, mais la rue du Moulin-Bayard en conserve le souvenir. 

Le domaine du Castelet

Les plans du 18^e siècle indique l'emplacement d'une propriété appelée « Castelet ». En 1801, il s'agit d'une grande parcelle occupée par plusieurs maisons, dites « le Castelet », de jardins et de terres, occupant une grande parcelle allant de l'actuelle place Belfort au canal, bordée par la rue de Bayard et la rue du Moulin-Bayard. Le jardin ou la crèche du « Castelet », construits à l'emplacement de l'ancienne école du Castelet, à l'angle des rues Belfort et Cafarelli, ont gardé le souvenir de cette propriété.

Le transport de marchandises par le canal, en déclin durant toute la seconde moitié du 20^e siècle, périclite dans les années 1980. Les infrastructures qui lui était liées n'ont plus lieu d'être : les entrepôts de l'Épargne sont remplacés par un immeuble en 1974 (résidence La comtale en haut de la rue Matabiau), de même que les anciens bureaux et imprimerie de La Dépêche (1980).

L'écluse Bayard est modernisée à la fin des années 1970 : la mise au gabarit Freycinet des écluses du canal du Midi entraîne la démolition de l'écluse double et la construction d'une nouvelle écluse simple. Le bief entre les écluses Matabiau et Bayard est approfondi pour rattraper la dénivellation et la nouvelle écluse est construite grâce à des parois moulées préfabriquées en béton. Les travaux sont réalisés entre 1978 et 1979.

La gare des autobus départementaux

(gare routière, 20 rue de Stalingrad - 3 rue Lafont, disparue)

On a oublié que la gare routière se trouvait à l'origine dans le quartier Bayard. Installée dans un bâtiment construit dans les années 1930, elle est déplacée en 1995 boulevard Pierre-Sémard. L'édifice est détruit en 1998 pour laisser la place à un immeuble accueillant un centre médico-social et des logements.

Un nouveau visage en 2017

Dans le cadre de l'aménagement du centre-ville, la rue de Bayard fait peau neuve. A l'issue d'un an et demi de travaux, elle est inaugurée le 30 septembre 2017.