La rue de Bayard correspond à un ancien chemin rural, antérieur au 16^e siècle. Avant le creusement du canal, il se poursuivait par le chemin de Périole. Il fait alors partie du capitoulat de Saint-Sernin hors les murs.
Les matrices du cadastre de 1680 portent la mention de nombreux puits à roues (des norias), mentions que l'on retrouve dans le cadastre napoléonien (1830), confirmant la vocation agricole de ce faubourg de la ville, jusqu'au début du 19^e siècle.

Le creusement du canal du Midi (1666-1681)

La mise en service du canal du Midi en 1681 entraîne l'implantation d'activités industrielles et artisanales à proximité, de la fin du 17^e siècle au milieu du 20^e siècle. Un moulin est installé sur l'écluse Bayard dès la mise en eau du canal. D'autre part, des entrepôts (« magasin à tabac ») sont visibles sur les plans du 18^e siècle.
Depuis le 18^e siècle, cette voie porte le nom de chemin, puis rue de Bayard. Ce nom provient de la famille Bayard, propriétaire d'une grande parcelle allant aujourd'hui de la rue Matabiau à la rue de Bayard et de la rue de l'Orient au canal. François Bayard, écuyer, propriétaire en 1680, appartient certainement à la famille de Michel Bayard, riche marchand, capitoul en 1608, possédant le château de la Cépière. En 1680, cette parcelle se compose de trois maisons, jardin, puits à roue, vignes et terres, le tout composant une métairie apportant des revenus au sieur Bayard.

Le moulin Bayard

La forte dénivellation de l'écluse double permettait l'installation d'un moulin, à l'instar de l'écluse des Minimes. Construit en même temps que l'écluse, il est affermé pour la première fois en 1674 au meunier Pierre Arquier. Le moulin est détruit en 1909, mais la rue du Moulin-Bayard en conserve le souvenir. 

Le domaine du Castelet

Les plans du 18^e siècle indique l'emplacement d'une propriété appelée « Castelet ». En 1801, il s'agit d'une grande parcelle occupée par plusieurs maisons, dites « le Castelet », de jardins et de terres, occupant une grande parcelle allant de l'actuelle place Belfort au canal, bordée par la rue de Bayard et la rue du Moulin-Bayard. Le jardin ou la crèche du « Castelet », construits à l'emplacement de l'ancienne école du Castelet, à l'angle des rues Belfort et Cafarelli, ont gardé le souvenir de cette propriété.